Клеточная терапия пациентов с ушибом спинного мозга тяжелой степени (фаза I / IIа): оценка безопасности и первичной эффективности терапии

Введение. Крайне остро стоит проблема патогенетического лечения травм спинного мозга (ТСМ), особенно на фоне растущего числа ТСМ в современных условиях. В мировой литературе широко представлены научные изыскания по разработке и применению регенеративных технологий и клеточной терапии, эффективных для пациентов с ТСМ. Одно из наиболее перспективных направлений – применение стволовых клеток. Один из источников их получения – клетки пуповинно-плацентарной крови человека (ППКЧ), которые обладают рядом серьезных преимуществ, в том числе высокой эффективностью в лечении пациентов с травматическими поражениями центральной нервной системы.

Цель работы – оценка безопасности и первичной эффективности серийных системных (внутривенных) введений аллогенных мононуклеарных клеток ППКЧ взрослым пациентам с ушибом спинного мозга тяжелой степени в остром периоде и с грубым неврологическим дефицитом.

Материал и методы. В фазу I исследования SUBSCI I / IIa включены 10 пациентов (опытная и контрольная группы) с ушибом спинного мозга (шейного / грудного / верхнепоясничного отделов) тяжелой степени в остром периоде и с грубым неврологическим дефицитом (A / B по шкале ASIA). Проведенное лечение: 4 системных (внутривенных) введения клеток ППКЧ (аллогенных и совместимых по AB0 и резус-фактору) в течение 3 сут с момента получения травмы спинного мозга, строго после проведения первичного хирургического вмешательства. Обсервационный период – 12 мес после получения травмы. Оценка безопасности: регистрация всех нежелательных явлений (НЯ) за период наблюдения, их дальнейшая классификация по тяжести (CTCAE v. 5.0) и потенциальной связи с проводимой клеточной терапией. Оценка первичной эффективности: выявление динамики неврологического дефицита (ASIA) – оценка степени восстановления двигательной и чувствительной функций нижних конечностей в течение 1-го года.

Результаты и обсуждение. У 10 пациентов суммарно выявлено 419 НЯ. Только 2 из них (клинически незначимые) расценены как вероятно связанные с проведением клеточной терапии, остальные 417 не были связаны с терапией. У всех обследованных пациентов отсутствовали признаки иммунизации к введенным образцам ППКЧ. Анализ динамики неврологического дефицита свидетельствует о достоверном восстановлении двигательных функций пациентов после клеточной терапии, в том числе, по сравнению с группой контроля.

Заключение. Системное введение аллогенных клеток ППКЧ, подобранных без учета системы HLA, на основании полученных результатов можно считать безопасным и эффективным методом лечения контузионной ТСМ в остром периоде.

1. . Крылов В.В., Гринь А.А., Тимербаев В.Х. и др. Травма позвоночника и спинного мозга. М.: Принт-Студио, 2014. 420 с.

2. Смирнов В.А., Гринь А.А., Крылов В.В. Регенеративные методы лечения травмы спинного мозга. Обзор литературы. Часть 1. Нейрохирургия 2019;21(2):66–75. DOI: 10.17650/1683-3295-2019-21-2-66-75

3. Pickett G.E., Campos-Denitez M., Keller J.L., Duggal N. Epidemiology of traumatic spinal cord injury in USA and Canada. Spine (Phila Pa 1976) 2006;31(7):799–805. DOI: 10.1097/01.brs.0000207258.80129.03

4. van den Berg M.E., Castellote J.M., Mahillo-Fernandez I., de Pedro-Cuesta J. Incidence of spinal cord injury worldwide: A systematic review. Neuroepidemiology 2010;34(3):184–92. DOI: 10.1159/000279335

5. Lee B.A., Leiby B.E., Marino R.J. Neurological and functional recovery after thoracic spinal cord injury. J Spinal Cord Med 2016;39(1):67–76. DOI: 10.1179/2045772314Y.0000000280

6. Hawryluk G.W., Rowland J., Kwon B.K., Fehlings M.G. Protection and repair of the injured spinal cord: a review of completed, ongoing, and planned clinical trials for acute spinal cord injury. Neurosurg Focus 2008;25(5):e1–14. DOI: 10.3171/FOC.2008.25.11.E14

7. Vaccaro A.R., Daugherty R.J., Sheehan T.P. et al. Neurologic outcome of early versus late surgery for cervical spinal cord injury. Spine (Phila Pa 1976) 1997;22(22):2609–13. DOI: 10.1097/00007632-199711150-00006

8. Schwab M.E., Brösamle C. Regeneration of lesioned corticospinal tract fibers in the adult rat spinal cord under experimental conditions. Spinal Cord 1997;35(7):469–73. DOI: 10.1038/sj.sc.3100457

9. Fehlings M.G., Vaccaro A., Wilson J.R. et al. Early versus delayed decompression for traumatic cervical spinal cord injury: results of the Surgical Timing in Acute Spinal Cord Injury Study (STASCIS). PLoS One 2012;7(2):e32037. DOI: 10.1371/journal.pone.0032037

10. Domingo A., Al-Yahya A.A., Asiri Y. et al. A systematic review of the effects of pharmacological agents on walking function in people with spinal cord injury. J Neurotrauma 2012;29(5):865–79. DOI: 10.1089/neu.2011.2052

11. Evaniew N., Belley-Côté E.P., Fallah N. et al. Methylprednisolone for the treatment of patients with acute spinal cord injuries: A systematic review and meta-analysis. J Neurotrauma 2016;33(5):468–81. DOI: 10.1089/neu.2015.4192

12. Fehlings M.G., Theodore N., Harrop J. et al. A phase I/IIa clinical trial of a recombinant rho protein antagonist in acute spinal cord injury. J Neurotrauma 2011;28(5):787–96. DOI: 10.1089/neu.2011.1765

13. Nakamura M., Nagoshi N., Fujiyoshi K. et al. Regenerative medicine for spinal cord injury: Current status and open issues. Inflamm Regen 2009;29(3):198–203. DOI: 10.2492/inflammregen.29.198

14. Li J., Lepski G. Cell transplantation for spinal cord injury: A systematic review. Biomed Res Int 2013;786475. DOI: 10.1155/2013/786475

15. Willerth S.M., Sakiyama-Elbert S.E. Cell therapy for spinal cord regeneration. Adv Drug Deliv Rev 2008;60(2):263–76. DOI: 10.1016/j.addr.2007.08.028

16. Harris D.T. Non-haematological uses of cord blood stem cells. Br J Haematol 2009;147(2):177–84. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.07767.x

17. Henon P.R. Human embryonic or adult stem cells: An overview on ethics and perspectives for tissue engineering. Adv Exp Med Biol 2003;534:27–45. DOI: 10.1007/978-1-4615-0063-6_3

18. Ryabov S.I., Smirnov V.A., Green A.A. et al. Human umbilical cord blood cell administration reduces behavioral deficit after severe spinal cord injury. In: 5th International Congress Biotechnologies for Spinal Surgery (BIOSPINE 2015). Eur Spine J 2015;24(3): 657–58. DOI: 10.1007/s00586-015-3794-4

19. Ryabov S.I., Zvyagintseva M.A., Pavlovich E.P. et al. Efficiency of transplantation of human placental/umbilical blood cells to rats with severe spinal cord injury. Bull Exp Biol Med 2014;157(1):85–8. DOI: 10.1007/s10517-014-2498-9

20. Vladimir A. Smirnov; Sklifosovsky Institute of Emergency Care. Allogeneic Mononuclear umbilical cord blood systemic infusions for adult patients with severe acute contusion spinal cord injury: Phase I safety study and phase IIa primary efficiency study. Clinical Trials identifier, NCT 04331405, 2020. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04331405

21. International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury (ISNCSCI). Available from: http://www.asiaspinalinjury.org/elearning/ISNCSCI.php

22. Laskowitz D.T., Bennett E.R., Durham R.J. et al. Allogeneic umbilical cord blood infusions for adults with ischemic stroke: Clinical outcomes from a phase 1 safety study. Stem Cells Transl Med 2018;7(7):521–9. DOI: 10.1002/sctm.18-0008

23. Sun T., Ma Q.H. Repairing neural injuries using human umbilical cord blood. Mol Neurobiol 2013;47(3):938–45. DOI: 10.1007/s12035-012-8388-0

24. Kuh S., Cho Y., Yoon D. et al. Functional recovery after human umbilical cord blood cells transplantation with brain-derived neutrophic factor into the spinal cord injured rat. Acta Neurochir (Wien) 2005;147(9):985–92. DOI: 10.1007/s00701-005-0538-y

25. Muheremu A., Peng J., Ao Q. Stem cell based therapies for spinal cord injury. Tissue Cell 2016;48(4):328–33. DOI: 10.1016/j.tice.2016.05.008