Опыт применения темозоломида в лечении агрессивных аденом гипофиза

   Введение. Термин «агрессивная аденома гипофиза» возник в результате преобразования термина «атипичная аденома гипофиза», который использовался в классификации Всемирной организации здравоохранения для аденом гипофиза с более высоким индексом мечения Ki-67 (≥3 %), увеличенным числом митозов и экспрессией белка р53. Однако не все опухоли с такими признаками являлись агрессивными, и в настоящее время согласно руководству Европейского общества эндокринологов по лечению агрессивных опухолей гипофиза и карцином 2018 г. агрессивные опухоли гипофиза определяют как опухоли, характеризующиеся инвазивным и необычно быстрым или клинически значимым ростом, который происходит несмотря на использование стандартных протоколов лечения (фармакологического, хирургического и лучевого). На сегодняшний день в литературе имеется множество работ, описывающих различные схемы применения темозоломида и показания к его назначению. Эффективность терапии, по данным разных авторов, колеблется от 29 до 81 %, при этом средняя эффективность варьирует в пределах 40–45 %.

   Цель работы – представить собственный опыт применения темозоломида в лечении пациентов с агрессивными опухолями гипофиза.

   Материалы и методы. В исследование были включены 3 пациента: 1 мужчина (45 лет) и 2 женщины (61 и 29 лет). Всем пациентам сначала была проведена хирургическая резекция опухоли с последующей лучевой терапией. Решение о начале лечения темозоломидом было принято соответствующей медицинской комиссией под наблюдением местного комитета по этике.

   Результаты. У всех пациентов достигнут хороший ответ на терапию темозоломидом в виде уменьшения размера опухоли и снижения уровня пролактина в случаях пролактиномы.

   Заключение. Наиболее важным в лечении пациентов с агрессивными аденомами гипофиза является их ранняя диагностика, возможность которой зависит от выявления специфических идентифицирующих маркеров агрессивности, однако на данный момент такие маркеры, к сожалению, не обнаружены.

1. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Endocrine Organs. 3^rd edn. Lyon: IARC Press, 2004.

2. Raverot G., Burman P., McCormack A. et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the management of aggressive pituitary tumours and carcinomas. Eur J Endocrinol 2018;178(1):G1–24. DOI: 10.1530/EJE-17-0796

3. McCormack A., Dekkers O.M., Petersenn S. et al. Treatment of aggressive pituitary tumours and carcinomas: results of a European Society of Endocrinology (ESE) survey 2016. Eur J Endocrinol 2018;178(3):265–76. DOI: 10.1530/EJE-17-0933

4. Agustsson T.T., Baldvinsdottir T., Jonasson J.G. et al. The epidemiology of pituitary adenomas in Iceland, 1955–2012: a nationwide population-based study. Eur J Endocrinol 2015;173(5):655–64. DOI: 10.1530/EJE-15-0189

5. Gruppetta M., Mercieca C., Vassallo J. Prevalence and incidence of pituitary adenomas: a population based study in Malta. Pituitary 2013;16(4):545–53. DOI: 10.1007/s11102-012-0454-0

6. Karavitaki N. Prevalence and incidence of pituitary adenomas. Ann Endocrinol (Paris) 2012;73(2):79–80. DOI: 10.1016/j.ando.2012.03.039

7. Kovacs K., Horvath E., Syro L.V. et al. Temozolomide therapy in a man with an aggressive prolactin-secreting pituitary neoplasm: morphological findings. Hum Pathol 2007;38(1):185–9. DOI: 10.1016/j.humpath.2006.07.014

8. Syro L.V., Uribe H., Penagos L.C. et al. Antitumour effects of temozolomide in a man with a large, invasive prolactin-producing pituitary neoplasm. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65(4):552–3. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2006.02653.x

9. Ortiz L., Syro L., Scheithauer B. et al. Temozolomide in aggressive pituitary adenomas and carcinomas. Clinics (Sao Paulo) 2012;67(Suppl 1):119–23. DOI: 10.6061/clinics/2012(Sup01)20

10. Fadul C.E., Kominsky A.L., Meyer L.P. et al. Pituitary carcinomas respond to temozolomide. Neuro Oncol 2004;6:374.

11. Zhu Y., Shahinian H., Hakimian B. et al. Temodar: novel treatment for pituitary carcinoma. Abstr US Endocr Soc 2004;138:43–5.

12. Bengtsson D., Schrøder H.D., Andersen M. et al. Long-term outcome and MGMT as a predictive marker in 24 patients with atypical pituitary adenomas and pituitary carcinomas given treatment with temozolomide. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(4):1689–98. DOI: 10.1210/jc.2014-4350

13. Losa M., Bogazzi F., Cannavo S. et al. Temozolomide therapy in patients with aggressive pituitary adenomas or carcinomas. J Neurooncol 2016;126(3):519–25. DOI: 10.1007/s11060-015-1991-y

14. Lasolle H., Cortet C., Castinetti F. et al. Temozolomide treatment can improve overall survival in aggressive pituitary tumors and pituitary carcinomas. Eur J Endocrinol 2017;176(6):769–77. DOI: 10.1530/EJE-16-0979

15. Hirohata T., Asano K., Ogawa Y. et al. DNA Mismatch Repair Protein (MSH6) correlated with the responses of atypical pituitary adenomas and pituitary carcinomas to temozolomide: the National Cooperative Study by the Japan Society for Hypothalamic and Pituitary Tumors. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(3):1130–6. DOI: 10.1210/jc.2012-2924

16. Stevens M.F., Hickman J.A., Langdon S.P. et al. Antitumor activity and pharmacokinetics in mice of 8-carbamoyl-3-methyl-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one (CCRG 81045; M & B 39831), a novel drug with potential as an alternative to dacarbazine. Cancer Res 1987;47(22):5846–52.

17. Knizhnik A.V., Roos W.P., Nikolova T. et al. Survival and death strategies in glioma cells: autophagy, senescence and apoptosis triggered by a single type of temozolomide-induced DNA damage. PLoS One 2013;8(1):e55665. DOI: 10.1371/journal.pone.0055665

18. Raverot G., Dantony E., Beauvy J. et al. Risk of recurrence in pituitary neuroendocrine tumors: a prospective study using a five-tiered classification. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(9):3368–74. DOI: 10.1210/jc.2017-00773

19. Trouillas J., Roy P., Sturm N. et al. A new prognostic clinicopathological classification of pituitary adenomas: a multicentric case-control study of 410 patients with 8 years post-operative follow-up. Acta Neuropathol 2013;126(1):123–35. DOI: 10.1007/s00401-013-1084-y

20. Kim J.S., Lee Y.S., Jung M.J., Hong Y.K. The predictive value of pathologic features in pituitary adenoma and correlation with pituitary adenoma recurrence. J Pathol Transl Med 2016;50(6):419–25. DOI: 10.4132/jptm.2016.06.30

21. Delgrange E., Daems T., Verhelst J. et al. Characterization of resistance to the prolactin-lowering effects of cabergoline in macroprolactinomas: a study in 122 patients. Eur J Endocrinol 2009;160(5):747–52. DOI: 10.1530/EJE-09-0012

22. Bush Z.M., Longtine J.A., Cunningham T. et al. Temozolomide treatment for aggressive pituitary tumors: correlation of clinical outcome with O6-methylguanine methyltransferase (MGMT) promoter methylation and expression. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(11):E280–90. DOI: 10.1210/jc.2010-0441

23. Moshkin O., Syro L., Scheithauer B. et al. Aggressive silent corticotroph adenoma progressing to pituitary carcinoma. The role of temozolomide therapy. Hormones 2011;10:162–7. DOI: 10.14310/horm.2002.1307

24. Clarke J.L., Iwamoto F.M., Sul J. Randomized phase II trial of chemoradiotherapy followed by either dose-dense or metronomic temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27(23):3861–7. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.7944

25. Liu L., Gerson S.L. Targeted modulation of MGMT: clinical implications. Clin Cancer Res 2006;12(2):328–31. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-2543

26. Zhong C., Yin S., Zhou P., Jiang S. Pituitary atypical adenoma or carcinoma sensitive to temozolomide combined with radiation therapy: a case report of early identification and management. Turk Neurosurg 2014;24(6):963–6. DOI: 10.5137/1019-5149.JTN.9629-13.1

27. Kamiya-Matsuoka C., Cachia D., Waguespack S.G. et al. Radiotherapy with concurrent temozolomide for the management of extraneural metastases in pituitary carcinoma. Pituitary 2016;19(4):415–21. DOI: 10.1007/s11102-016-0721-6

28. Zacharia B.E., Gulati A.P., Bruce J.N. et al. High response rates and prolonged survival in patients with corticotroph pituitary tumors and refractory cushing disease from capecitabine and temozolomide (CAPTEM). Neurosurgery 2014;74(4):E447–55. DOI: 10.1227/NEU.0000000000000251

29. Hegi M.E., Diserens A.-C., Gorlia T. et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005;352(10):997–1003. DOI: 10.1056/NEJMoa043331

30. Almalki M.H., Aljoaib N.N., Alotaibi M.J. et al. Temozolomide therapy for resistant prolactin-secreting pituitary adenomas and carcinomas : a systematic review. Hormones (Athens) 2017;16(2):139–49. DOI: 10.14310/horm.2002.1729

31. Murakami M., Mizutani A., Asano S. et al. Mechanism of acquiring temozolomide resistance during transformation of atypical prolactinoma into prolactin-producing pituitary carcinoma: case report. Neurosurgery 2011;68(6):E1761–7. DOI: 10.1227/NEU.0b013e318217161a

32. Halevy C., Whitelaw B.C. How effective is temozolomide for treating pituitary tumours and when should it be used? Pituitary 2017;20(2):261–6. DOI: 10.1007/s11102-016-0745-y

33. Bruno O.D., Juárez-Allen L., Christiansen S.B. et al. Temozolomide therapy for aggressive pituitary tumors: results in a small series of patients from Argentina. Int J Endocrinol 2015;2015:587893. DOI: 10.1155/2015/587893

34. Sherlock M., Reulen R.C., Alonso A.A. et al. ACTH deficiency, higher doses of hydrocortisone replacement, and radiotherapy are independent predictors of mortality in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(11):4216–23. DOI: 10.1210/jc.2009-1097

35. Ji Y., Vogel R.I., Lou E. Temozolomide treatment of pituitary carcinomas and atypical adenomas : systematic review of case reports. Neurooncol Pract 2016;3(3):188–95. DOI: 10.1093/nop/npv059