Преодоление ограничительной функции гематоэнцефалического барьера в перифокальной зоне коагуляционного некроза, инициированного интерстициальной лазерной гипертермией (экспериментальное исследование)

Введение. Инфильтративный характер роста глиобластом, резистентность к лечению приводят к рецидивам после стандартного лечения. Первая линия химиотерапии имеет ограниченный эффект, и через 4–8 мес в перифокальной зоне у большинства больных возникает рецидивный рост глиобластомы. Оптимизация проникновения имеющихся и использование новых эффективных препаратов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), являются актуальной задачей.

Цель исследования – определить возможность преодоления ограничительной функции ГЭБ при использовании лазерной гипертермии с целью прогнозирования возможности лечения глиобластом препаратами, не проникающими через ГЭБ.

Материалы и методы. Представлена стратегия и доказательства открытия ГЭБ в перифокальной зоне коагуляционного некроза, возникшего в результате лазерной гипертермии. После трепанации черепа краситель индоцианин зеленый (ИЦЗ) вводили внутривенно в хвостовую вену крысы. На глубину 2 мм в бессосудистый участок коры введено оптоволокно 400 мкм и проведено интерстициальное облучение с длиной волны 1560 нм с экспозицией 50 с. После лазерной коагуляции участка коры у животного наблюдали за выходом ИЦЗ в периваскулярное пространство перифокальной зоны.

Результаты. Эксперимент позволил визуально наблюдать пример экстравазального выхода крупной молекулы красителя, в обычных условиях не покидающего сосудистое русло. Наблюдаемый с помощью флуоресцентной камеры выход ИЦЗ в периваскулярное пространство по периферии коагуляционного некроза демонстрирует открытие ГЭБ.

Выводы. Сочетание циторедуктивной операции и открытия ГЭБ демонстрирует синергичные возможности лазерной гипертермии для химиотерапии. Открывающиеся возможности использования в лечении глиобластом новых препаратов в перифокальной зоне опухоли после операции потенциально способны увеличить лечебный эффект и продлить жизнь больных.

1. Scherer H.J. The forms of growth in gliomas and their practical significance. Brain 1940;63(1):1–35. DOI: 10.1093/brain/63.1.1

2. Blasel S., Franz K., Mittelbronn M. et al. The striate sign: peritumoural perfusion pattern of infiltrative primary and recurrent gliomas. Neurosurg Rev 2010;33(2):193–204. DOI: 10.1007/s10143-010-0248-7

3. Wick W., Stupp R., Beule A.-C. et al. A novel tool to analyze MRI recurrence patterns in glioblastoma. Neuro Oncol 2008;10(6):1019–24. DOI: 10.1215/15228517-2008-058

4. De Bonis P., Anile C., Pompucci A. et al. The influence of surgery on recurrence pattern of glioblastoma. Clin Neurol Neurosurg 2013;115(1):37–43. DOI: 10.1016/j.clineuro.2012.04.005

5. Грецких К.В., Токарев А.С. Глиомы высокой степени злокачественности: обзор литературы. Часть 1. Эпидемиология, классификация и подходы к комбинированному лечению. Нейрохирургия 2021;23(1):124–34. DOI: 10.17650/1683-3295-2021-23-1-124-134

6. Arvanitis C.D., Ferraro G.B., Jain R.K. The blood–brain barrier and blood–tumour barrier in brain tumours and metastases. Nat Rev Cancer 2020;20(1):26–41. DOI: 10.1038/s41568-019-0205-x

7. Upton D.H., Ung C., George S.M. et al. Challenges and opportunities to penetrate the blood-brain barrier for brain cancer therapy. Theranostics 2022;12(10):4734–52. DOI: 10.7150/thno.69682

8. De Vries N.A., Beijnen J.H., Boogerd W., van Tellingen O. Blood-brain barrier and chemotherapeutic treatment of brain tumors. Expert Rev Neurotherapeutics 2006;6(8):1199–209. DOI: 10.1586/14737175.6.8.1199

9. Zhang W., Mehta A., Tong Z. et al. Development of polymeric nanoparticles for blood-brain barrier transfer-strategies and challenges. Adv Sci (Weinh) 2021;8(10):2003937. DOI: 10.1002/advs.202003937

10. Lockman P.R., Mittapalli R.K., Taskar K.S. et al. Heterogeneous blood-tumor barrier permeability determines drug efficacy in experimental brain metastases of breast cancer. Clin Cancer Res 2010;16(23):5664–78. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1564

11. Zhang F., Xu C., Liu C. Drug delivery strategies to enhance the permeability of the blood–brain barrier for treatment of glioma. Drug Des Devel Ther 2015;9:2089–100. DOI: 10.2147/DDDT.S79592

12. Vazana U., Schori L., Monsonego U. et al. TMS-induced controlled BBB opening: preclinical characterization and implications for treatment of brain cancer. Pharmaceutics 2020;12(10):946. DOI: 10.3390/pharmaceutics12100946

13. Yuan H., Gaber M.W., Boyd K. et al. Effects of fractionated radiation on the brain vasculature in a murine model: blood-brain barrier permeability, astrocyte proliferation, and ultrastructural changes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66(3):860–6. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2006.06.043

14. Arsiwala T.A., Sprowls S.A., Blethen K.E. et al. Ultrasound-mediated disruption of the blood tumor barrier for improved therapeutic delivery. Neoplasia 2021;23(7):676–91. DOI: 10.1016/j.neo.2021.04.005

15. Silva D., Sharma M., Juthani R. et al. Magnetic resonance thermometry and laser interstitial thermal therapy for brain tumors. Neurosurg Clin N Am 2017;28(4):525–33. DOI: 10.1016/j.nec.2017.05.015

16. Острейко О.В., Можаев С.В. Способ лечения глиальных опухолей головного мозга супратенториальной локализации. Патент РФ на изобретение № 2533032 от 20.11.2014. Доступно по: https://new.fips.ru/Archive/PAT/2014FULL/2014.11.20/DOC/RUNWC1/000/000/002/533/)032/DOCUMENT.PDF (дата доступа 03.08.2023).

17. Mirza F.A., Mitha R., Shamim M.S. Current role of laser interstitial thermal therapy in the treatment of intracranial tumors. Asian J Neurosurg 2020;15(4):800–8. DOI: 10.4103/ajns.AJNS_185_20

18. Fadel H.A., Haider S., Pawloski J.A. et al. Laser interstitial thermal therapy for first-line treatment of surgically accessible recurrent glioblastoma: outcomes compared with a surgical cohort. Neurosurgery 2022;91(5):701–9. DOI: 10.1227/neu.0000000000002093

19. Leuthardt E.C., Duan C., Kim M.J. et al. Hyperthermic laser ablation of recurrent glioblastoma leads to temporary disruption of the peritumoral blood brain barrier. PLoS One 2016;11(2):e0148613. DOI: 10.1371/journal.pone.0148613

20. Salehi A., Paturu M.R., Patel B. et al. Therapeutic enhancement of blood-brain and blood-tumor barriers permeability by laser interstitial thermal therapy. Neurooncol Adv 2020;2(1):vdaa071. DOI: 10.1093/noajnl/vdaa071

21. Sabel M., Rommel F., Kondakci M. et al. Locoregional opening of the rodent blood-brain barrier for paclitaxel using Nd:YAG laser-induced thermo therapy: a new concept of adjuvant glioma therapy? Laser Surg Med 2003;33(2):75–80. DOI: 10.1002/lsm.10181

22. Ostreiko O.V., Galkin M.A., Papayan G.V. et al. Application of biophantomes to evaluate the thermal effects of laser radiation with wavelengths of 970 nm and 1560 nm under different exposure modes. Biomed Photon 2022;11(2):12–22. DOI: 10.24931/2413-9432-2022-11-2-12-22

23. Kang Uk., Папаян Г.В., Березин И.Б. и др. Мультиспектральные флуоресцентные органоскопы для прижизненных исследований лабораторных животных и их органов. Оптический журнал 2011;78(9):82–90.

24. Zhao X., Chen R., Liu M. et al. Remodeling the blood-brain barrier microenvironment by natural products for brain tumor therapy. Acta Pharm Sin B 2017;7(5):541–53. DOI: 10.1016/j.apsb.2017.07.002

25. Sanai N., Polley M.-Y., McDermott M.W. et al. An extent of resection threshold for newly diagnosed glioblastomas. J Neurosurg 2011;115(1):3–8. DOI: 10.3171/2011.2.jns10998

26. D’Amico R.S., Englander Z.K., Canoll P., Bruce J.N. Extent of resection in glioma – a review of the cutting edge. World Neurosurg 2017;103:538–549. DOI: 10.1016/j.wneu.2017.04.041

27. Man J., Shoemake J.D., Ma T. et al. Hyperthermia sensitizes glioma stem-like cells to radiation by inhibiting AKT signaling. Cancer Res 2015;75(8):1760–9. DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-3621

28. Rahmathulla G., Recinos P.F., Kamian K. et al. MRI-guided laser interstitial thermal therapy in neuro-oncology: a review of its current clinical applications. Oncology 2014;87(2):67–82. DOI: 10.1159/000362817