neurosurgeryНейрохирургияRussian journal of neurosurgery1683-32952587-7569Издательский дом "МедИНК"10.63769/1683-3295-2025-27-2-43-69neurosurgery-1684Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ РАБОТАORIGINAL REPORTКлеточная терапия пациентов с ушибом спинного мозга тяжелой степени (фаза I / IIа): оценка безопасности и первичной эффективности терапииCell therapy for patients with severe spinal cord injury (phase I/IIа): Assessment of safety and primary efficacy of therapyhttps://orcid.org/0000-0003-4096-1087СмирновВ. А.SmirnovV. A.

Владимир Александрович Смирнов

129090 Москва, Большая Сухаревская пл., 3

3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090

vla_smirnov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6499-4521ХвостоваМ. А.KhvostovaM. A.

129090 Москва, Большая Сухаревская пл., 3

3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090

https://orcid.org/0000-0002-9575-0749МорозоваЯ. В.MorozovaYa. V.

129090 Москва, Большая Сухаревская пл., 3

121552 Москва, ул. Академика Чазова, 15а

3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090

5a, Akademika Chazova St., Moscow 121552

https://orcid.org/0000-0003-4441-3299РадаевС. М.RadaevS. M.

129090 Москва, Большая Сухаревская пл., 3

3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090

https://orcid.org/0000-0003-4860-6848ЗуевС. Е.ZuevS. E.

129090 Москва, Большая Сухаревская пл., 3

3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090

https://orcid.org/0000-0003-0180-9154КаранадзеВ. А.KaranadzeV. A.

129090 Москва, Большая Сухаревская пл., 3

3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090

https://orcid.org/0000-0003-3835-4317БарбакадзеЗ. А.BarbakadzeZ. A.

129090 Москва, Большая Сухаревская пл., 3

3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090

https://orcid.org/0000-0001-8674-8551РябовС. И.RyabovS. I.

121552 Москва, ул. Академика Чазова, 15а

5a, Akademika Chazova St., Moscow 121552

https://orcid.org/0000-0003-3818-7184ЗвягинцеваМ. А.ZvyagintsevaM. А.

121552 Москва, ул. Академика Чазова, 15а

5a, Akademika Chazova St., Moscow 121552

https://orcid.org/0000-0001-5504-8122БазановичС. А.BazanovichS. A.

121552 Москва, ул. Академика Чазова, 15а

5a, Akademika Chazova St., Moscow 121552

https://orcid.org/0000-0001-5344-3970КордонскийА. Ю.KordonskiyA. Yu.

121552 Москва, ул. Академика Чазова, 15а

3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090

https://orcid.org/0009-0003-8089-6758ЦаревА. В.TsarevA. V.

129090 Москва, Большая Сухаревская пл., 3

3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090

https://orcid.org/0000-0002-6789-8164ТалыповА. Э.TalypovA. E.

129090 Москва, Большая Сухаревская пл., 3

121552 Москва, ул. Академика Чазова, 15а

3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090

5a, Akademika Chazova St., Moscow 121552

https://orcid.org/0000-0003-3515-8329ГриньА. А.GrinA. A.

129090 Москва, Большая Сухаревская пл., 3

121552 Москва, ул. Академика Чазова, 15а

3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090

5a, Akademika Chazova St., Moscow 121552

ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н. В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы»РоссияSklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Moscow Healthcare DepartmentRussian FederationГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н. В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы»; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е. И. Чазова» Минздрава РоссииРоссияSklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Moscow Healthcare Department; National Medical Research Centre of Cardiology named after Academician E. I. ChazovRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е. И. Чазова» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Centre of Cardiology named after Academician E. I. ChazovRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е. И. Чазова» Минздрава РоссииРоссияSklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Moscow Healthcare DepartmentRussian FederationГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н. В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы»; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е. И. Чазова» Минздрава РоссииРоссияSklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Moscow Healthcare Department; National Medical Research Centre of Cardiology named after Academician E. I. ChazovRussian Federation2025180820252724369Copyright © Смирнов В.А., Хвостова М.А., Морозова Я.В., Радаев С.М., Зуев С.Е., Каранадзе В.А., Барбакадзе З.А., Рябов С.И., Звягинцева М.А., Базанович С.А., Кордонский А.Ю., Царев А.В., Талыпов А.Э., Гринь А.А., 20252025Смирнов В.А., Хвостова М.А., Морозова Я.В., Радаев С.М., Зуев С.Е., Каранадзе В.А., Барбакадзе З.А., Рябов С.И., Звягинцева М.А., Базанович С.А., Кордонский А.Ю., Царев А.В., Талыпов А.Э., Гринь А.А.Smirnov V.A., Khvostova M.A., Morozova Y.V., Radaev S.M., Zuev S.E., Karanadze V.A., Barbakadze Z.A., Ryabov S.I., Zvyagintseva M.А., Bazanovich S.A., Kordonskiy A.Y., Tsarev A.V., Talypov A.E., Grin A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.therjn.com/jour/article/view/1684Введение

Введение. Крайне остро стоит проблема патогенетического лечения травм спинного мозга (ТСМ), особенно на фоне растущего числа ТСМ в современных условиях. В мировой литературе широко представлены научные изыскания по разработке и применению регенеративных технологий и клеточной терапии, эффективных для пациентов с ТСМ. Одно из наиболее перспективных направлений – применение стволовых клеток. Один из источников их получения – клетки пуповинно-плацентарной крови человека (ППКЧ), которые обладают рядом серьезных преимуществ, в том числе высокой эффективностью в лечении пациентов с травматическими поражениями центральной нервной системы.

Цель работы – оценка безопасности и первичной эффективности серийных системных (внутривенных) введений аллогенных мононуклеарных клеток ППКЧ взрослым пациентам с ушибом спинного мозга тяжелой степени в остром периоде и с грубым неврологическим дефицитом.

Материал и методы

Материал и методы. В фазу I исследования SUBSCI I / IIa включены 10 пациентов (опытная и контрольная группы) с ушибом спинного мозга (шейного / грудного / верхнепоясничного отделов) тяжелой степени в остром периоде и с грубым неврологическим дефицитом (A / B по шкале ASIA). Проведенное лечение: 4 системных (внутривенных) введения клеток ППКЧ (аллогенных и совместимых по AB0 и резус-фактору) в течение 3 сут с момента получения травмы спинного мозга, строго после проведения первичного хирургического вмешательства. Обсервационный период – 12 мес после получения травмы. Оценка безопасности: регистрация всех нежелательных явлений (НЯ) за период наблюдения, их дальнейшая классификация по тяжести (CTCAE v. 5.0) и потенциальной связи с проводимой клеточной терапией. Оценка первичной эффективности: выявление динамики неврологического дефицита (ASIA) – оценка степени восстановления двигательной и чувствительной функций нижних конечностей в течение 1-го года.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. У 10 пациентов суммарно выявлено 419 НЯ. Только 2 из них (клинически незначимые) расценены как вероятно связанные с проведением клеточной терапии, остальные 417 не были связаны с терапией. У всех обследованных пациентов отсутствовали признаки иммунизации к введенным образцам ППКЧ. Анализ динамики неврологического дефицита свидетельствует о достоверном восстановлении двигательных функций пациентов после клеточной терапии, в том числе, по сравнению с группой контроля.

Заключение

Заключение. Системное введение аллогенных клеток ППКЧ, подобранных без учета системы HLA, на основании полученных результатов можно считать безопасным и эффективным методом лечения контузионной ТСМ в остром периоде.

Background

Background. The problem of pathogenetic treatment of spinal cord injury (SCI) is extremely acute, especially against the background of the growing number of SCI in modern conditions. The world literature widely presents the scientific research on the development and application of regenerative technologies and cell therapy effective for patients with SCI. One of the most promising areas is the use of stem cells. The human umbilical cord blood cells (HUCBCs) is one of the sources for obtaining stem cells having a number of serious advantages such as high efficiency in the patients’ treatment with traumatic lesions of the central nervous system.

Aim

Aim. To evaluate the safety and primary efficacy of serial systemic (intravenous) administration of allogeneic mononuclear cells of the HUPBC to adult patients with gross neurological deficit because of acute period of severe contusion SCI.

Material and methods

Material and methods. Phase I of the SUBSCI I / IIa study included 10 patients (experimental and control groups) with severe SCI (cervical / thoracic / upper lumbar) in the acute period with gross neurological deficit (A / B on the ASIA scale). The conducted treatment included 4 systemic (intravenous) administrations of HUCBCs (allogeneic and compatible by AB0 and Rh factor) within 3 days from the moment of SCI, strictly after the primary surgical intervention. Observation period lasted 12 months after trauma. Safety assessment included the registration of all adverse events (AE) during the observation period with their further classification by severity (CTCAE v. 5.0) and potential connection with the cell therapy. The primary efficacy assessment was the identification of the neurological deficit dynamics (ASIA) – assessment of the restoration degree of motor and sensory functions of the lower extremities during the 1st year.

Results and discussion

Results and discussion. A total of 419 AEs were detected in 10 patients, but only 2 of them (clinically insignificant) were assessed as probably related to cell therapy, the remaining 417 were not related to therapy. All patients had no signs of immunization to the administered HUCBCs samples. The analysis of the neurological deficit dynamics indicates the reliable restoration of motor functions in patients after cell therapy, compared with the control group.

Conclusion

Conclusion. Based on the results obtained, the systemic administration of allogeneic HUPBC, selected without taking into account the HLA system, can be considered as a safe and effective method for treating contusion SCI in the acute period.

травма спинного мозга (ТСМ)ушиб спинного мозгатравматические поражения центральной нервной системыневрологический дефицитрегенеративная терапияклеточно-регенеративная терапия (КРТ)терапия стволовыми клеткамимононуклеарные клетки пуповинной крови человекапуповинно-плацентарная кровь человекашкала ASIAspinal cord injury (SCI)contusion spinal cord injurytraumatic injury of central nervous systemneurological deficitregenerative therapycellular regenerative therapy (CRT)stem cell therapyhuman cord blood mononuclear cellshuman cord-placental bloodASIA scaleИсследование проведено при финансовой поддержке ано дзМ «Московский центр инновационных технологий в здравоохранении», научный грант № 2312-18/22 (Москва, россия).The study was conducted with the financial support by scientific grant no. 2312-18/22 of the autonomous non-commercial organization “Moscow center innovative technologies in healthcare” (Moscow health Department, russia).References. Крылов В.В., Гринь А.А., Тимербаев В.Х. и др. Травма позвоночника и спинного мозга. М.: Принт-Студио, 2014. 420 с.Krylov V.V., Grin A.A., Timerbaev V.Kh. et al. Vertebral trauma and spinal cord injury. Moscow: Print-Studio, 2014. 420 p. (In Russ.).Смирнов В.А., Гринь А.А., Крылов В.В. Регенеративные методы лечения травмы спинного мозга. Обзор литературы. Часть 1. Нейрохирургия 2019;21(2):66–75. DOI: 10.17650/1683-3295-2019-21-2-66-75Smirnov V.А., Grin А.А., Krylov V.V. Regenerative treatment of spinal cord injury. Literature review. Part 1. Neyrokhirurgiya = Russian Journal of Neurosurgery 2019;21(2):66–75. (In Russ.). DOI: 10.17650/1683-3295-2019-21-2-66-75Pickett G.E., Campos-Denitez M., Keller J.L., Duggal N. Epidemiology of traumatic spinal cord injury in USA and Canada. Spine (Phila Pa 1976) 2006;31(7):799–805. DOI: 10.1097/01.brs.0000207258.80129.03Pickett G.E., Campos-Denitez M., Keller J.L., Duggal N. Epidemiology of traumatic spinal cord injury in USA and Canada. Spine (Phila Pa 1976) 2006;31(7):799–805. DOI: 10.1097/01.brs.0000207258.80129.03van den Berg M.E., Castellote J.M., Mahillo-Fernandez I., de Pedro-Cuesta J. Incidence of spinal cord injury worldwide: A systematic review. Neuroepidemiology 2010;34(3):184–92. DOI: 10.1159/000279335van den Berg M.E., Castellote J.M., Mahillo-Fernandez I., de Pedro-Cuesta J. Incidence of spinal cord injury worldwide: A systematic review. Neuroepidemiology 2010;34(3):184–92. DOI: 10.1159/000279335Lee B.A., Leiby B.E., Marino R.J. Neurological and functional recovery after thoracic spinal cord injury. J Spinal Cord Med 2016;39(1):67–76. DOI: 10.1179/2045772314Y.0000000280Lee B.A., Leiby B.E., Marino R.J. Neurological and functional recovery after thoracic spinal cord injury. J Spinal Cord Med 2016;39(1):67–76. DOI: 10.1179/2045772314Y.0000000280Hawryluk G.W., Rowland J., Kwon B.K., Fehlings M.G. Protection and repair of the injured spinal cord: a review of completed, ongoing, and planned clinical trials for acute spinal cord injury. Neurosurg Focus 2008;25(5):e1–14. DOI: 10.3171/FOC.2008.25.11.E14Hawryluk G.W., Rowland J., Kwon B.K., Fehlings M.G. Protection and repair of the injured spinal cord: a review of completed, ongoing, and planned clinical trials for acute spinal cord injury. Neurosurg Focus 2008;25(5):e1–14. DOI: 10.3171/FOC.2008.25.11.E14Vaccaro A.R., Daugherty R.J., Sheehan T.P. et al. Neurologic outcome of early versus late surgery for cervical spinal cord injury. Spine (Phila Pa 1976) 1997;22(22):2609–13. DOI: 10.1097/00007632-199711150-00006Vaccaro A.R., Daugherty R.J., Sheehan T.P. et al. Neurologic outcome of early versus late surgery for cervical spinal cord injury. Spine (Phila Pa 1976) 1997;22(22):2609–13. DOI: 10.1097/00007632-199711150-00006Schwab M.E., Brösamle C. Regeneration of lesioned corticospinal tract fibers in the adult rat spinal cord under experimental conditions. Spinal Cord 1997;35(7):469–73. DOI: 10.1038/sj.sc.3100457Schwab M.E., Brösamle C. Regeneration of lesioned corticospinal tract fibers in the adult rat spinal cord under experimental conditions. Spinal Cord 1997;35(7):469–73. DOI: 10.1038/sj.sc.3100457Fehlings M.G., Vaccaro A., Wilson J.R. et al. Early versus delayed decompression for traumatic cervical spinal cord injury: results of the Surgical Timing in Acute Spinal Cord Injury Study (STASCIS). PLoS One 2012;7(2):e32037. DOI: 10.1371/journal.pone.0032037Fehlings M.G., Vaccaro A., Wilson J.R. et al. Early versus delayed decompression for traumatic cervical spinal cord injury: results of the Surgical Timing in Acute Spinal Cord Injury Study (STASCIS). PLoS One 2012;7(2):e32037. DOI: 10.1371/journal.pone.0032037Domingo A., Al-Yahya A.A., Asiri Y. et al. A systematic review of the effects of pharmacological agents on walking function in people with spinal cord injury. J Neurotrauma 2012;29(5):865–79. DOI: 10.1089/neu.2011.2052Domingo A., Al-Yahya A.A., Asiri Y. et al. A systematic review of the effects of pharmacological agents on walking function in people with spinal cord injury. J Neurotrauma 2012;29(5):865–79. DOI: 10.1089/neu.2011.2052Evaniew N., Belley-Côté E.P., Fallah N. et al. Methylprednisolone for the treatment of patients with acute spinal cord injuries: A systematic review and meta-analysis. J Neurotrauma 2016;33(5):468–81. DOI: 10.1089/neu.2015.4192Evaniew N., Belley-Côté E.P., Fallah N. et al. Methylprednisolone for the treatment of patients with acute spinal cord injuries: A systematic review and meta-analysis. J Neurotrauma 2016;33(5):468–81. DOI: 10.1089/neu.2015.4192Fehlings M.G., Theodore N., Harrop J. et al. A phase I/IIa clinical trial of a recombinant rho protein antagonist in acute spinal cord injury. J Neurotrauma 2011;28(5):787–96. DOI: 10.1089/neu.2011.1765Fehlings M.G., Theodore N., Harrop J. et al. A phase I/IIa clinical trial of a recombinant rho protein antagonist in acute spinal cord injury. J Neurotrauma 2011;28(5):787–96. DOI: 10.1089/neu.2011.1765Nakamura M., Nagoshi N., Fujiyoshi K. et al. Regenerative medicine for spinal cord injury: Current status and open issues. Inflamm Regen 2009;29(3):198–203. DOI: 10.2492/inflammregen.29.198Nakamura M., Nagoshi N., Fujiyoshi K. et al. Regenerative medicine for spinal cord injury: Current status and open issues. Inflamm Regen 2009;29(3):198–203. DOI: 10.2492/inflammregen.29.198Li J., Lepski G. Cell transplantation for spinal cord injury: A systematic review. Biomed Res Int 2013;786475. DOI: 10.1155/2013/786475Li J., Lepski G. Cell transplantation for spinal cord injury: A systematic review. Biomed Res Int 2013;786475. DOI: 10.1155/2013/786475Willerth S.M., Sakiyama-Elbert S.E. Cell therapy for spinal cord regeneration. Adv Drug Deliv Rev 2008;60(2):263–76. DOI: 10.1016/j.addr.2007.08.028Willerth S.M., Sakiyama-Elbert S.E. Cell therapy for spinal cord regeneration. Adv Drug Deliv Rev 2008;60(2):263–76. DOI: 10.1016/j.addr.2007.08.028Harris D.T. Non-haematological uses of cord blood stem cells. Br J Haematol 2009;147(2):177–84. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.07767.xHarris D.T. Non-haematological uses of cord blood stem cells. Br J Haematol 2009;147(2):177–84. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.07767.xHenon P.R. Human embryonic or adult stem cells: An overview on ethics and perspectives for tissue engineering. Adv Exp Med Biol 2003;534:27–45. DOI: 10.1007/978-1-4615-0063-6_3Henon P.R. Human embryonic or adult stem cells: An overview on ethics and perspectives for tissue engineering. Adv Exp Med Biol 2003;534:27–45. DOI: 10.1007/978-1-4615-0063-6_3Ryabov S.I., Smirnov V.A., Green A.A. et al. Human umbilical cord blood cell administration reduces behavioral deficit after severe spinal cord injury. In: 5th International Congress Biotechnologies for Spinal Surgery (BIOSPINE 2015). Eur Spine J 2015;24(3): 657–58. DOI: 10.1007/s00586-015-3794-4Ryabov S.I., Smirnov V.A., Green A.A. et al. Human umbilical cord blood cell administration reduces behavioral deficit after severe spinal cord injury. In: 5th International Congress Biotechnologies for Spinal Surgery (BIOSPINE 2015). Eur Spine J 2015;24(3): 657–58. DOI: 10.1007/s00586-015-3794-4Ryabov S.I., Zvyagintseva M.A., Pavlovich E.P. et al. Efficiency of transplantation of human placental/umbilical blood cells to rats with severe spinal cord injury. Bull Exp Biol Med 2014;157(1):85–8. DOI: 10.1007/s10517-014-2498-9Ryabov S.I., Zvyagintseva M.A., Pavlovich E.P. et al. Efficiency of transplantation of human placental/umbilical blood cells to rats with severe spinal cord injury. Bull Exp Biol Med 2014;157(1):85–8. DOI: 10.1007/s10517-014-2498-9Vladimir A. Smirnov; Sklifosovsky Institute of Emergency Care. Allogeneic Mononuclear umbilical cord blood systemic infusions for adult patients with severe acute contusion spinal cord injury: Phase I safety study and phase IIa primary efficiency study. Clinical Trials identifier, NCT 04331405, 2020. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04331405Vladimir A. Smirnov; Sklifosovsky Institute of Emergency Care. Allogeneic Mononuclear umbilical cord blood systemic infusions for adult patients with severe acute contusion spinal cord injury: Phase I safety study and phase IIa primary efficiency study. Clinical Trials identifier, NCT 04331405, 2020. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04331405International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury (ISNCSCI). Available from: http://www.asiaspinalinjury.org/elearning/ISNCSCI.phpInternational Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury (ISNCSCI). Available from: http://www.asiaspinalinjury.org/elearning/ISNCSCI.phpLaskowitz D.T., Bennett E.R., Durham R.J. et al. Allogeneic umbilical cord blood infusions for adults with ischemic stroke: Clinical outcomes from a phase 1 safety study. Stem Cells Transl Med 2018;7(7):521–9. DOI: 10.1002/sctm.18-0008Laskowitz D.T., Bennett E.R., Durham R.J. et al. Allogeneic umbilical cord blood infusions for adults with ischemic stroke: Clinical outcomes from a phase 1 safety study. Stem Cells Transl Med 2018;7(7):521–9. DOI: 10.1002/sctm.18-0008Sun T., Ma Q.H. Repairing neural injuries using human umbilical cord blood. Mol Neurobiol 2013;47(3):938–45. DOI: 10.1007/s12035-012-8388-0Sun T., Ma Q.H. Repairing neural injuries using human umbilical cord blood. Mol Neurobiol 2013;47(3):938–45. DOI: 10.1007/s12035-012-8388-0Kuh S., Cho Y., Yoon D. et al. Functional recovery after human umbilical cord blood cells transplantation with brain-derived neutrophic factor into the spinal cord injured rat. Acta Neurochir (Wien) 2005;147(9):985–92. DOI: 10.1007/s00701-005-0538-yKuh S., Cho Y., Yoon D. et al. Functional recovery after human umbilical cord blood cells transplantation with brain-derived neutrophic factor into the spinal cord injured rat. Acta Neurochir (Wien) 2005;147(9):985–92. DOI: 10.1007/s00701-005-0538-yMuheremu A., Peng J., Ao Q. Stem cell based therapies for spinal cord injury. Tissue Cell 2016;48(4):328–33. DOI: 10.1016/j.tice.2016.05.008Muheremu A., Peng J., Ao Q. Stem cell based therapies for spinal cord injury. Tissue Cell 2016;48(4):328–33. DOI: 10.1016/j.tice.2016.05.008

The authors declare that there are no conflicts of interest present.